与安慰剂联合阿扎胞苷相比，TIBSOVO联合阿扎胞苷也展现出在完全缓解率、完全缓解以及具有部分血液恢复率和客观应答率的完全缓解方面有显著改善

安全状况良好，与先前公布的数据一致

既往未经治疗的IDH1突变急性髓系白血病患者的3期AGILE试验数据将于2021年12月13日星期一在口头报告会上发表，并将在第63届美国血液学会年会的官方新闻节目中报道。

巴黎和波士顿2021年12月13日 /美通社/ -- 致力于为患者带来未来承诺的肿瘤学领域不断增长的领导者施维雅今日宣布，3期数据表明，与阿扎胞苷联合安慰剂相比，针对不适合接受高强度化疗且既往未经治疗的IDH1突变急性髓系白血病（AML）的成年患者，TIBSOVO®（艾伏尼布片剂）联合阿扎胞苷化疗显著改善了无事件生存期（EFS）和总生存期（OS）。 这些来自全球AGILE研究的数据将于2021年12月13日星期一（美国东部时间下午2:45至4:15，摘要号697）在口头报告会上发表，并将在第63届美国血液学会年会暨博览会的官方新闻节目中报道。

TIBSOVO联合阿扎胞苷的疗法展现出EFS（危险比率[HR] = 0.33，95% CI 0.16、0.69，1侧P = 0.00111、2）在统计学上有显著改善。此外，TIBSOVO联合阿扎胞苷表明，总生存期（HR = 0.44 [95% CI 0.27、0.73]；1侧P = 0.0005）在统计学上有显著改善，艾伏尼布联合阿扎胞苷组的中位总生存期为24.0个月，安慰剂联合阿扎胞苷组则为7.9个月。

施维雅制药临床开发副总裁兼肿瘤学和免疫肿瘤学癌症代谢全球开发总监Susan Pandya医学博士表示：“TIBSOVO AGILE 3期研究的这些重要发现巩固了我们越来越多的证据，支持在急性髓系白血病等血液癌症早期靶向IDH1突变的理念。多达10%的AML患者在IDH1酶中出现突变，当前的治疗选择有限，对于新确诊且不符合接受高强度化疗条件的患者尤其如此。”

其他研究结果
研究人员报告了AGILE试验的关键次要终点结果，包括：

• TIBSOVO联合阿扎胞苷的完全缓解率（CR）为47.2%（n=34/72），安慰剂联合阿扎胞苷的完全缓解率则为14.9%（n=11/74）（P < 0.0001）。
• TIBSOVO联合阿扎胞苷的CR + 具有部分血液恢复率的完全缓解率（CR + CRh rate）为52.8%（n=38/72），安慰剂联合阿扎胞苷则为17.6%（n=13/74）（P < 0.0001）。
• TIBSOVO联合阿扎胞苷的的客观应答率（ORR）为62.5%（n=45/72），安慰剂联合阿扎胞苷则为18.9%（n=14/74）（p < 0.0001）。

施维雅集团副总裁兼肿瘤学与免疫肿瘤学治疗领域晚期和生命周期管理总监Patrick Therasse医学博士表示：“我们很高兴能够为既往未经治疗的IDH1突变AML患者带来一种新的治疗选择。这进一步为急性髓系白血病和IDH1突变患者带来了重大临床补益。” 

法国维勒瑞夫古斯塔夫·鲁西研究所首席研究员和多学科血液学委员会负责人Stephane De Botton医学博士表示：“急性髓系白血病是一种快速进展的癌症，预后往往很差。我们的治疗目标是延长总生存期，对于这些既往未经治疗的IDH1突变急性髓系白血病患者而言，TIBSOVO联合阿扎胞苷治疗后令人印象深刻的临床益处颇具希望前景。”

与安慰剂联合阿扎胞苷相比，发生在20%以上接受TIBSOVO联合阿扎胞苷治疗患者中的常见全级不良事件（AE）情况如下：恶心（42.3%与38.4%），呕吐（40.8与26.0%），腹泻（35.2与35.6%），发热（33.8与39.7%），贫血（31.0与28.8%），发热性中性粒细胞减少（28.2%与34.2%），血小板减少（28.2%与20.5%），中性粒细胞减少（28.2%与16.4%），便秘（26.8%与52.1%）和肺炎（23.9%与31.5%）。

由于TIBSOVO的疗效数据令人信服，AGILE研究已停止了进一步的受试者招募。

施维雅正在与卫生监管当局讨论提交材料，以扩大当前已批准的TIBSOVO适应症范围。

TIBSOVO[*]目前在美国已被批准作为单药治疗用于IDH1突变复发或多发性急性髓系白血病（AML）成人患者，以及用于新诊断出患有IDH1突变AML的75岁以上成人或患有并存病而不能使用强化诱导化疗的的成人。最近，TIBSOVO被批准为既往已接受IDH1突变胆管癌治疗患者的第一种也是唯一一种靶向治疗药物。 

关于NCT03173248 AGILE 3期AML试验
AGILE试验是一项全球性3期、多中心、双盲、随机化、安慰剂对照临床试验，旨在评估与阿扎胞苷联合安慰剂相比，TIBSOVO联合阿扎胞苷用于治疗既往未经治疗且不适合接受高强度化疗（≥75岁，或者有并存病而不能接受高强度诱导化疗）的IDH1突变急性髓系白血病（AML）患者的疗效与安全性。研究的主要终点是EFS，其定义是从随机化到治疗失败、从缓解到复发或任何原因造成死亡（以先发生者为准）的时间。治疗失败定义为在第24周前未能实现完全缓解（CR）。

其他关键次要终点包括完全缓解率（CR率），其定义是实现CR的参与者的比例；总生存期（OS），其定义是从随机化之日到任何原因造成死亡之日的时间；CR和具有部分血液恢复（CRh）率的完全缓解，其定义是实现CR或CRh的参与者的比例；以及客观有效率（ORR），其定义是CR率、具有不完整血液恢复（CRi）的CR（包括具有不完整的血小板恢复的CR [CRp]）、部分缓解（PR）以及形态学无白血病状态（MLFS）。

关于急性髓系白血病
急性髓系白血病（AMM）是一种血液和骨髓癌症，其特征表现为疾病迅速发展，是影响成年人的最常见急性白血病，美国每年有大约2万个新增病例，欧洲每年大约有4.3万个病例3,4。 大多数AML患者最终都会复发。复发或多发的AML预后不佳5。 五年生存率约为27%3。 对于6-10%的AML患者来说，突变IDH1酶阻止了正常血干细胞的差异化，从而导致急性白血病的出现6。

关于施维雅制药
施维雅制药有限公司是一家商用阶段制药公司，致力于创新并改善患者及其家人和护理人员的生活。施维雅是一家私营公司，可以自由地支配其时间和精力，将需要我们治疗和护理的患者放在首位，在医疗需求未得到满足的领域的创新将推动其未来的增长。

作为肿瘤学领域不断发展壮大的领导企业，施维雅致力于寻找能够应对当今挑战的解决方案。该公司的肿瘤学创新药物组合涵盖各种疾病和各种肿瘤类型，旨在为更广泛的患者提供更多挽救生命的治疗。 

施维雅认为，共同创造对于推动创新至关重要，并正在积极建立联盟、收购、许可交易和合作伙伴关系，以提供解决方案并提高治疗的可获得性。凭借商业专长、全球影响力、科学专业知识和对卓越临床的承诺，施维雅制药致力于为我们所服务的患者带来光明的前景。

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关于施维雅集团
施维雅是一家由一个基金会管理的全球制药集团。施维雅的足迹遍布全球150个国家和地区，2020年的总营收达47亿欧元，在全球拥有2.25万名员工。施维雅是一个独立的集团，其每年将超过20%的营收投入研发。为了加速治疗创新，造福患者，集团致力于与学术合作伙伴、制药集团和生物技术公司联合开展开放协作型创新。同时，集团还将患者意见融入其活动核心。

作为心脏病领域的领导企业，施维雅集团的目标是成为肿瘤学领域的知名创新企业。其增长建立在对心血管和代谢疾病、肿瘤、神经科学和免疫炎症疾病的持续承诺之上。为了促进全人类能够获得医疗保健，施维雅集团还提供一系列涵盖大部分病症的优质非专利药物。

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本文件中的估算、策略和观点乃基于过去或当前的数据和信息，如有变更，恕不另行通知。

关于TIBSOVO®（艾伏尼布片剂）
TIBSOVO是一种异柠檬酸脱氢酶-1（IDH1）抑制剂，适用于治疗经FDA批准的测试检测出的携带依赖型IDH1突变且患有下述疾病的成年患者：

急性髓系白血病（AML）

• 患有新诊断AML，其年龄大于等于75岁或患有无法使用强化诱导化疗的合并症。
• 复发性或难治性AML。

局部晚期和转移性胆管癌 

• 既往曾接受过治疗的局部晚期和转移性胆管癌。

重要安全信息 

警告和预防措施 

AML分化综合征：在临床试验中，25%（7/28）的新诊断AML患者和19%（34/179）的复发性或难治性AML患者接受TIBSOVO治疗后出现分化综合征。分化综合征与髓细胞的快速增殖和分化有关，如果不治疗，可能危及生命或可能致命。在接受TIBSOVO治疗的患者中，分化综合征包括非感染性白细胞增多、外周性水肿、发热、呼吸困难、胸腔积液、低血压、缺氧、肺水肿、肺炎、心包积液、皮疹、液体过负荷、肿瘤溶解综合征和肌酐升高。在7例新诊断AML的患者中，有6例（86%）患者康复。在34例患有复发性或难治性AML的患者中，有27例（79%）患者在治疗后或TIBSOVO停药后康复。分化综合征在服用TIBSOVO后1天至3个月出现，并且观察到伴有或不伴有白细胞增多。

如果怀疑存在分化综合征，则每12小时开始静脉注射10毫克地塞米松（或同等剂量的替代口服或静脉注射皮质类固醇）并进行血流动力学监测，直至病情好转。如果观察到伴有非感染性白细胞增多，则根据临床指示，开始使用羟基脲或白细胞去除术治疗。症状缓解后减少皮质类固醇和羟基脲，并给予皮质类固醇至少3天。分化综合征症状可能会随着皮质类固醇和/或羟基脲治疗的过早中断而复发。如果在开始使用皮质类固醇后，严重体征和/或症状持续超过48小时，则须中断使用TIBSOVO，直到体征和症状不再严重为止。

QTc间期延长：患者接受TIBSOVO治疗后可出现QT（QTc）间期延长和室性心律失常。如果同时服用TIBSOVO与已知可延长QTc间期的药物（如抗心律失常药物、氟喹诺酮类、三唑类抗真菌药物、5-HT3受体拮抗剂）和CYP3A4抑制剂，可能会增加QTc间期延长的风险。对心电图（ECG）和电解质进行监测。对于患有先天性长QTc综合征、充血性心力衰竭或电解质异常的患者，或正在服用已知可延长QTc间期的药物的患者，可能需要更频繁的监测。

如果QTc增加到大于480毫秒和小于500毫秒，则中断TIBSOVO治疗。如果QTc增加到500毫秒以上，则中断并减量TIBSOVO治疗。对于发生QTc间期延长且伴有危及生命的心律失常症状或体征的患者，应永久停用TIBSOVO®。

格林-巴利综合征：格林-巴利综合征可能会发生在接受TIBSOVO治疗的患者身上。监测服用TIBSOVO的患者是否出现运动和/或感觉神经病变的新体征或症状，如单侧或双侧无力、感觉改变、感觉异常或呼吸困难。被诊断为患有格林-巴利综合征的患者应永久停用TIBSOVO。

不良反应 

• 在AML患者中，包括实验室异常（≥20%）在内的最常见不良反应为血红蛋白下降（60%）、疲劳（43%）、关节痛（39%）、钙降低（39%）、钠降低（39%）、白细胞增多（38%）、腹泻（37%）、镁降低（36%）、水肿（34%）、恶心（33%）、呼吸困难（32%）、尿酸升高（32%）、钾降低（32%）、碱性磷酸酶升高（30%）、粘膜炎（28%），天冬氨酸转氨酶升高（27%）、磷酸酶降低（25%）、心电图QT间期延长（24%）、皮疹（24%）、肌酐升高（24%）、咳嗽（23%）、食欲下降（22%）、肌痛（21%）、便秘（20%）和发热（20%）。
• 在新诊断的AML患者中，最常报告的≥3级不良反应（≥5%）为疲劳（14%）、分化综合征（11%）、心电图QT间期延长（11%）、腹泻（7%）、恶心（7%）和白细胞增多症（7%）。严重不良反应（≥5%）为分化综合征（18%）、心电图QT间期延长（7%）和疲劳（7%）。发生一例可逆性后部脑病综合征（PRES）。
• 在复发性或难治性AML患者中，最常报告的≥3级不良反应（≥5%）为分化综合征（13%）、心电图QT间期延长（10%）、呼吸困难（9%）、白细胞增多（8%）和肿瘤溶解综合征（6%）。严重不良反应（≥5%）为分化综合征（10%）、白细胞增多（10%）和心电图QT间期延长（7%）。发生1例进行性多灶性白质脑病（PML）。
• 在胆管癌患者中，最常见的不良反应（≥15%）为疲劳（43%）、恶心（41%）、腹痛（35%）、腹泻（35%）、咳嗽（27%）、食欲减退（24%）、腹水（23%）、呕吐（23%）、贫血（18%）和皮疹（15%）。最常见的实验室异常（≥10%）为血红蛋白下降（40%）、天冬氨酸转氨酶升高（34%）和胆红素升高（30%）。

药物相互作用 

强效或中效CYP3A4抑制剂：使用强效CYP3A4抑制剂时减低TIBSOVO剂量。监测患者QTc间期延长风险是否增加。

强效CYP3A4诱导剂：避免与TIBSOVO伴随使用。

YP3A4敏感底物：避免与TIBSOVO伴随使用。

QTc延长药物:避免与TIBSOVO伴随使用。如果无法避免同时用药，请监测患者QTc间期延长风险是否增加。

哺乳期
由于许多药物可在人乳中排泌，并且母乳喂养的儿童可能出现不良反应，因此建议女性在接受TIBSOVO治疗期间以及最后一次给药后至少1个月内不要进行母乳喂养。

请查看完整的处方信息，包括针对AML患者的黑框警告。 

参考文献

1. 文件中的数据。施维雅。2021年7月30日 
2. ClinicalTrials.gov。Study of AG-120 (Ivosidenib) vs. 安慰剂联合阿扎胞苷治疗既往未经治疗的急性髓系白血病和 IDH1 突变（AGILE）患者。有关信息请访问：https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03173248。访问日期：2021年7月。
3. 国家癌症研究所监测、流行病学和最终结果计划。癌症统计事实：急性髓系白血病（AML）。https://seer.cancer.gov/statfacts/html/amyl.html. 访问日期：2021年7月。
4. 美国癌症协会。急性髓系白血病（AML）。 https://www.cancer.org/content/dam/CRC/PDF/Public/8674.00.pdf。访问日期：2021年7月。
5. Kumar C. Genetic Abnormalities and Challenges in the Treatment of Acute Myeloid Leukemia. Genes Cancer. 2011; 2:95-107.
6. DiNardo CD, Stein EM, de Botton S, et al. Durable Remissions from Ivosidenib in IDH1-Mutated Relapsed or Refractory AML. N Engl J Med 2018;378:2386-98.

* 施维雅与基石药业（CStone）已就在中国大陆、台湾、香港、澳门和新加坡开发和商业化TIBSOVO（艾伏尼布片剂）达成独家合作与许可协议。